代码分享 | 单细胞系统药理学研究典范,破解急性淋巴细胞白血病治疗的耐药难题

张开发
2026/4/4 16:41:57 15 分钟阅读
代码分享 | 单细胞系统药理学研究典范,破解急性淋巴细胞白血病治疗的耐药难题
科研不掉发快来这个地表最强的生信神仙网站中国银河生信云平台 立即访问https://usegalaxy.cn最佳Galaxy生信云平台教程从入门到精通图文版转录组分析流程和工具大全最强总结全网最佳WGCNA分析教程一键完成急性淋巴细胞白血病的治疗中药物耐药始终是临床难题不同发育阶段的白血病细胞对药物的反应差异更是让精准治疗难以实现。2024 年 4 月 8 日Cancer Cell杂志发表了来自 St. Jude 儿童研究医院等团队的研究成果该研究通过单细胞系统药理学揭示 B 细胞急性淋巴细胞白血病发育状态驱动的药物响应及联合治疗方案。今天我们就来拆解一下这篇生信文章Single-cell systems pharmacology identifies development-driven drug response and combination therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia。文章 PDF 可联系小编微信 usegalaxy 领取。研究概述本研究基于人 B 细胞发育的单细胞转录组参考图谱解析 B 细胞急性淋巴细胞白血病B-ALL的发育状态异质性明确其与门冬酰胺酶敏感性的关联发现 BCL2 抑制剂维奈克拉可通过调控 mTOR 信号增强门冬酰胺酶的抗白血病效果为高危 B-ALL 提供 rationally 设计的联合治疗方案。实验设计1. 构建健康人骨髓 B 细胞发育的单细胞转录组网络图谱明确各分化阶段的调控特征。2. 对 1986 例 B-ALL 患者的 bulk RNA-seq 数据进行反卷积解析不同分子亚型的发育状态组成。3. 对 203 例 B-ALL 患者原代细胞进行门冬酰胺酶体外药敏检测结合 NetBID2 算法筛选药物响应驱动基因。4. 采用单细胞多组学scMultiome分析原代 B-ALL 及 PDX 模型揭示肿瘤内发育异质性与药物响应的关系。5. 通过体外细胞实验、BH3 profiling 及体内 PDX 模型验证门冬酰胺酶联合维奈克拉的协同效应及分子机制。研究结果图 1基于 28 万余个健康人骨髓单细胞转录组数据明确 B 细胞从 HSC 到浆细胞的 8 个分化阶段构建各阶段特异性调控网络并搭建交互式可视化网页。图 2对 23 种 B-ALL 分子亚型进行发育状态反卷积发现 KMT2A 重排等亚型以 pre-pro-B 样细胞为主ETV6-RUNX1 等亚型以 pro-B 样细胞为主。图 3门冬酰胺酶药敏队列分析显示耐药样本 pre-pro-B 样细胞比例更高敏感样本 pro-B 样细胞比例更高B 祖细胞特征基因是药物响应核心驱动。图 4单细胞多组学证实耐药 B-ALL 以 pre-pro-B 样细胞占主导敏感样本以 pro-B 样细胞为主门冬酰胺酶处理后 pro-B 样细胞显著减少。图 5BCL2 是 pre-pro-B 样细胞核心驱动基因其活性与门冬酰胺酶耐药特征正相关门冬酰胺酶通过抑制 mTOR 信号增强白血病细胞对维奈克拉的敏感性。图 6体内 PDX 模型实验证实门冬酰胺酶联合维奈克拉可显著降低白血病负荷并延长小鼠生存期。数据分析生信分析1. 单细胞转录组学scRNA-seq• 数据质控过滤低质量细胞与高线粒体基因细胞• 细胞聚类与分群Seurat 进行无监督聚类注释 B 细胞各分化阶段• 拟时序分析重构 B 细胞正常分化轨迹• 网络构建SJARACNe 构建细胞类型特异性互作组NetBID2 推断驱动基因活性。2. 转录组学bulk RNA-seq• 表达定量RSEM 计算基因 FPKM 值• 细胞类型反卷积CIBERSORTx 解析 B-ALL 样本中各 B 细胞发育阶段比例• 驱动基因筛选NetBID2 分析药物敏感与耐药组的差异驱动基因• 通路富集对差异驱动基因进行 HALLMARK 数据库富集分析。3. 单细胞染色质开放区测序scATAC-seq• 峰 callingMACS2 识别染色质开放区域• 数据整合Signac 进行 scATAC-seq 数据降维与聚类• 转录因子富集chromVAR 分析各细胞群的转录因子基序富集。4. 单细胞多组学联合分析scMultiome• 数据整合Seurat 整合 scRNA-seq 与 scATAC-seq 数据• 加权近邻分析wnn联合两种组学数据定义细胞亚群• 肿瘤细胞鉴定inferCNV 区分恶性白血病细胞与正常微环境细胞。统计分析采用 Fisher 精确检验进行基因集富集分析双侧 Students t 检验比较组间差异Bonferroni 法校正 P 值Log-rank 检验分析小鼠生存差异SynergyFinder 计算药物协同评分。总结研究意义本研究绘制了人 B 细胞发育的高精度单细胞网络图谱首次在单细胞水平证实 B-ALL 发育状态异质性直接决定门冬酰胺酶敏感性揭示 pre-pro-B 样细胞是耐药核心亚群明确门冬酰胺酶联合维奈克拉的协同抗白血病机制为高危 B-ALL 提供了可转化的联合治疗策略同时建立的系统药理学框架可拓展至其他肿瘤研究。文章复现1. 原始数据• 人类细胞图谱免疫细胞普查数据集https://data.humancellatlas.org/explore/projects/cc95ff89-2e68-4a08-a234-480eca21ce79?catalogdcp1• B-ALL 泛数据集https://platform.stjude.cloud/data/cohorts?dataset_accessionSJC-DS-1009• 成人样本 RNA-seq 数据EGAS00001007473• 单细胞数据NCBI GEOGSE2357872. 代码与资源• 分析代码https://github.com/jyyulab/Asparaginase-Venetoclax-in-B-ALL• B 细胞发育单细胞网络可视化网页https://permalinks.stjude.cloud/permalinks/b-cell-dev• NetBID2 工具https://jyyulab.github.io/NetBID中国银河生信云平台精品课程中国银河生信云平台UseGalaxy.cn致力于生信平权。海量云端算力、8000生信工具结合AI推动生信进入3.0时代数据分析从本地到云端从手工到 AI。生信3.0时代交流群加入免费领取学习资料。左手代码右手云平台。特色生信培训助你丝滑发顶刊单细胞数据分析培训班Python/Galaxy可选不怕学不会转录组数据分析实战Galaxy| 直播回放咨询小助手usegalaxy

更多文章